子痫前期作为妊娠期高血压疾病的严重类型，发病率3%~5%，以妊娠期新发的高血压、蛋白尿为主要特点，特别是早发型重度子痫前期更容易发生母体器官功能受损及胎盘-胎儿并发症[1]，是全球造成孕妇、胎儿及新生儿死亡的主要原因之一。因此，子痫前期的预防一直是产科学界的热点话题，围绕其发病机制的不同角度，学者们已从抗血小板聚集剂、抗氧化剂、营养、饮食、运动等多方面进行了多项干预性研究[2]，尽管为子痫前期的预防提供了一定的循证医学证据，但预防效果有限。本文将着重探讨阿司匹林和低分子肝素在预防子痫前期发病中的应用。论文发表
一、阿司匹林在预防子痫前期发病中的应用
       阿司匹林是至今为止发现的活性最强的内源性血小板抑制剂之一，低浓度阿司匹林可抑制血小板环氧化酶（cyclo-oxygenase,Cox），减少血小板中血栓素A2的生成，从而影响血小板的聚集、抗血栓形成，达到抗凝作用，改善局部血液循环[3]。目前小剂量阿司匹林是公认的对子痫前期有一定预防作用的药物，包括中国、美国在内的国家已将使用小剂量阿司匹林预防子痫前期高危孕妇的发病风险写入相应的指南中[2-4]。2015年我国的妊娠期高血压疾病诊治指南推荐对存在子痫前期复发风险者（存在子痫前期史，尤其是较早发生子痫前期史或重度子痫前期史，有胎盘疾病史如胎儿生长受限、胎盘早剥病史，存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素），可以在妊娠12~16周开始服用小剂量阿司匹林（50~100mg），至妊娠28周停用[4]。但需对孕妇的基础疾病和前次子痫前期发病因素进行排查；对于存在基础疾病如自身免疫性疾病等的孕妇，不能仅服用小剂量阿司匹林，建议在妊娠前由专科医生行病情评估，以便能获得针对性药物的及早治疗和子痫前期预防的双重目的。国内阿司匹林预防子痫前期发病的研究协作组已经开展了大样本、多中心的前瞻性研究[5]，期待高质量的研究结果出台。2018年美国妇产科医师协会（ACOG）“妊娠期小剂量阿司匹林应用的临床意见”中指出：目前有充分证据表明在存在子痫前期高危因素的孕妇中，使用小剂量阿司匹林预防性治疗，并不增加围生儿死亡风险；且有研究显示，在妊娠中晚期服用小剂量阿司匹林（＜150mg/d）并不增加胎儿先天畸形的发生率[3]。2019年ACOG关于“妊娠期高血压和子痫前期的临床管理指南”中指出小剂量阿司匹林的适用人群是具有子痫前期高危因素的孕妇，其归纳的子痫前期危险因素见表1[2]。







表1 子痫前期的临床危险因素评估
       子痫前期高危孕妇中预防性使用阿司匹林仍然面临一些问题：①大部分指南建议在妊娠12~16周开始用药，妊娠早期应用阿司匹林与不良胎儿效应或母体受益的相关性尚不清楚[3]，限制了子痫前期高危女性在妊娠早期阿司匹林的预防应用；②应关注妊娠期阿司匹林应用的禁忌证，包括：阿司匹林过敏史、鼻息肉、胃肠道出血史、活动性胃溃疡疾病、严重的肝功能损害等[3]；③由于妊娠晚期阿司匹林的应用增加了相关的出血风险，所以阿司匹林在妊娠晚期的应用也有一定的局限性；④阿司匹林对COX1的活性的抑制存在个体差异性，部分患者对于阿司匹林的作用不敏感甚至产生抗药性。结合临床工作中应用阿司匹林后依然复发的子痫前期病例，提示我们尚需要探索、优化抗血小板策略在预防子痫前期发病中的有效性和安全性。

二、低分子肝素在预防子痫前期发病中的应用
       近年来，越来越多的研究提示低分子肝素可能对子痫前期有预防作用。使用低分子肝素导致的血小板减少、骨质疏松及产后出血的风险较低，并且低分子肝素不能穿过胎盘，因此是整个妊娠期都可以安全应用的药物。多个临床试验评估了低分子肝素在妊娠相关高血压疾病中的预防作用[6-7]；近期的Meta分析总结得出结论,低分子肝素能显著降低高危人群子痫前期复发、围产儿死亡率和早产的发生[8-9]。同时有研究者对来自8个随机试验的963例患者的数据进行了荟萃分析，结果显示低分子肝素不能降低胎盘介导的妊娠并发症包括子痫前期的复发风险[10]；但进一步分析可知这8项随机试验的纳入标准不同，高危人群的选择具有明显的异质性，可能会影响低分子肝素对子痫前期高危人群效果的分析，进而影响结果的准确性。
       低分子肝素对子痫前期预防作用的机制目前尚不明确。作为抗凝剂，有假说提出，低分子肝素在胎盘内的抗凝作用可能是其预防子痫前期的机制之一[11]。另一种假说认为低分子肝素独立于抗凝血活性通过改善内皮细胞的功能[12]，逆转子痫前期引起的全身血管功能障碍。低分子肝素改善内皮细胞功能的机制有可能与胎盘产生的血管源性生长因子对母体内皮细胞的相互作用有关。在临床工作中我们也观察到低分子肝素治疗与孕期胎盘生长因子浓度的增加有显著的相关性。所以低分子肝素抗凝治疗的孕妇可能获得了一种促血管生成的状态，这也解释了低分子肝素在预防胎盘介导的妊娠并发症中的有效性[12]。
       综上所述，小剂量阿司匹林是公认的对子痫前期有一定预防效果的药物；但阿司匹林对COX1的活性抑制存在个体差异性，部分患者对于阿司匹林的作用不敏感，从而产生抗药性，一方面需要进一步优化抗血小板策略在预防子痫前期发病中的有效性和安全性，另一方面开发与探索可以预防子痫前期的新药至关重要。研究低分子肝素与子痫前期预防的相关分子机制研究，筛选低分子肝素的敏感人群，更加个体化的开展子痫前期预防药物的应用，将有重大的临床意义。
参考文献